猫咪非再生性免疫介导性贫血诊断与治疗：骨髓穿刺的价值与挑战
猫咪非再生性免疫介导性贫血诊断与治疗：骨髓穿刺的价值与挑战
免疫介导性贫血 (Immune-mediated hemolytic anemia，IMHA) 是犬猫常见的贫血类型，其特征是免疫系统错误地攻击红细胞，导致红细胞破坏和贫血。典型的血液学表现包括网织红细胞增多、出现球形红细胞、红细胞大小不等，反应性白细胞增多，包括嗜中性粒细胞增多和核左移。
然而，在临床 IMHA 病例中，部分犬猫 (33%～58%) 在诊断时没有出现网织红细胞增多。当犬猫发生贫血后持续 5 天仍没有网织红细胞生成，这时需要怀疑是否由于免疫反应直接作用于红细胞前体，因为在红细胞生长的各个阶段均可能发生针对红细胞前体的免疫反应。对于非再生性 IMHA，常规的血液学检查很难将其与纯细胞生成障碍或其他骨髓造血性疾病进行区分，需要通过骨髓穿刺对细胞学或组织学分析进行确诊。
由于此类病例诊断较为困难，在国内罕有报道，本文对 1 例非再生性 IMHA 病例的诊断和治疗过程进行报道和分析，为临床类似病例的诊断和治疗提供参考。
1. 病例信息
金毛犬，10 岁，雌性，2017 年 3 月 27 日来中国农业大学动物医院就诊。主诉：近 3 天患犬精神不振，食欲下降。患犬平时以犬粮为主，每年免疫驱虫完全。昨日在外院检查并输血 500 mL。
2. 临床检查
患犬精神沉郁，可视黏膜苍白。对患犬进行血常规检查、生化检查、尿液检查、钩端螺旋体和巴贝斯虫 PCR 检查。
血常规检查结果 患犬于 3 月 26 日在外院就诊，检查后进行输血治疗，表 1 为就诊第 1 天和第 2 天血常规结果，第 2 天血常规镜检结果：血液寄生虫阴性，自体凝集阴性，血小板：10～12 个/ 油镜视野。
表 1 患犬就诊第 1 天和第 2 天血常规检查结果
| 项目 | 第 1 天 | 第 2 天 |
|---|---|---|
| 红细胞压积 (HCT) | 15% | 18% |
| 红细胞计数 (RBC) | 2.3 × 10^12/L | 2.8 × 10^12/L |
| 血红蛋白 (Hb) | 5.2 g/dL | 6.4 g/dL |
| 白细胞计数 (WBC) | 15.2 × 10^9/L | 14.5 × 10^9/L |
| 中性粒细胞 | 12.5 × 10^9/L | 11.8 × 10^9/L |
| 淋巴细胞 | 2.2 × 10^9/L | 2.1 × 10^9/L |
| 网织红细胞 | 0.0% | 0.0% |
生化检查结果： 患犬就诊第 2 天生化结果如表 2 所示，表中列出了异常的生化结果，结果显示丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) 有轻度升高。
表 2 患犬就诊第 2 天生化检查结果
| 项目 | 结果 | 参考值 |
|---|---|---|
| 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) | 120 U/L | 30-100 U/L |
| 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) | 85 U/L | 30-100 U/L |
| 碱性磷酸酶 (ALP) | 150 U/L | 50-150 U/L |
对患犬进行尿液检查，无明显异常。钩端螺旋体和巴贝斯虫 PCR 检查结果均阴性 (--)。
对患犬进行 X 线 (胸腹部) 和 B 超 (胃肠道，泌尿道，生殖道) 检查。X 线检查未见明显异常。B 超显示有轻度胆囊壁呈双边征，脾脏轻度增大，回声不均。
于就诊第 38 天进行骨髓穿刺，骨髓穿刺细胞学结果如下：骨髓抽吸样本含有较多血液。镜下可见少量针状骨。针状骨细胞量较大 (细胞数量与脂肪颗粒数量成比例)，可见铁质。粒红比为 1∶5～6。巨核细胞数量正常。红细胞的成熟过程及形态完整有序。粒细胞分布完全且有序。仅可见少量小淋巴细胞。偶见巨噬细胞。另发现少量红细胞吞噬相。未见明显感染原。镜下所见提示反应性骨髓。可见红细胞生成，由于存在红细胞吞噬相 (包括红细胞前体吞噬相)，故需考虑免疫介导性溶血性贫血。
3. 治疗及转归
从图 1 数据可看出，患犬对泼尼松的治疗反应不明显，HCT 一直在正常范围以下，并有下降趋势，一直靠输血维持红细胞压积在 20% 左右。
在就诊的第 38 天与主人沟通后进行了骨髓穿刺，确诊为非再生性 IMHA，治疗方案改为以 3 mg/kg·d 的剂量口服泼尼松，2 mg/kg·bw 的剂量口服硫唑嘌呤。患犬在联合使用硫唑嘌呤和泼尼松期间一直监测血常规并因为 HCT 没有显著上升进行了 3 次输血，而在治疗的第 77 天出现肺炎，经抗生素治疗好转。患犬在就诊第 66 天至就诊第 162 天血常规趋势如图 2 所示，可以看出患犬在就诊第 99 天时 HCT 有所上升并维持 30% 左右。由于压积维持稳定状态，期间逐渐对泼尼松进行减量，于就诊后 134 d 停止服用两种药物，从趋势图可以看出在停药后压积也维持在 30% 左右较稳定状态，患犬的精神状态也较之前有好转。患犬于就诊第 99 天和第 126 天进行生化复查结果如表 3 所示，可以看出在就诊第 99 天因为长期服用泼尼松和硫唑嘌呤而导致的肝酶升高，停药后指标有所恢复。
表 3 患犬就诊第 99 天和第 162 天生化检查结果
| 项目 | 第 99 天 | 第 162 天 |
|---|---|---|
| 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) | 180 U/L | 100 U/L |
| 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) | 120 U/L | 80 U/L |
| 碱性磷酸酶 (ALP) | 200 U/L | 120 U/L |
4. 讨论
免疫介导性贫血在临床中常见的是再生性的溶血性贫血，非再生性 IMHA 在临床中报道率较低，但有报道指出 33% 的 IMHA 病例是非再生的，限于国内骨髓穿刺开展较少，所以对此类病例确诊率相对较低。Tracy Stokol (2000) 等人对 43 例纯红细胞生成障碍和非再生性 IMHA 病例进行统计，结果显示，非再生性 IMHA 平均发病年龄为 6.5 岁，母犬好发，一些品种犬，如古牧、贵宾、可卡、史宾格和柯利犬好发。
对非再生性 IMHA 确诊的方法是进行骨髓穿刺，进行骨髓细胞学和病理学诊断。骨髓细胞学的特征表现通常为铁质和巨核细胞系正常，红系和粒系的发育阶段正常，可能由于外周的贫血持续刺激骨髓造血而导致红系增生 (M∶E 小于 1∶1)，特征性的诊断标志是骨髓中出现巨噬细胞吞噬红细胞现象，即嗜红细胞象。红细胞的各个发育阶段都可能被巨噬细胞吞噬，Cynthia de A. Lucidi (2017) 等人对 25 只有红细胞前体缺失现象的贫血犬进行细胞学和病理学分析，通过骨髓细胞学将其分成早期，中期和晚期非再生性 IMHA，每个时期都有红细胞前体向成熟红细胞生成阶段被吞噬的现象。在诊断非再生性 IMHA 时，需要注意与纯红细胞生成障碍做区分。
在骨髓细胞学中，非再生性 IMHA 有红细胞的各个时期的前体存在，但在某个阶段被巨噬细胞吞噬。而纯红细胞生成障碍则是在骨髓涂片中缺失各个阶段的红细胞前体。但是在早期的非再生性 IMHA，巨噬细胞吞噬早幼红细胞，其模式很像严重的纯红细胞生成障碍。
发生非再生性 IMHA 骨髓穿刺病理学诊断结果表明，该疾病会伴发骨髓组织异常，例如骨髓炎，骨髓纤维化，血管炎症等，其中骨髓纤维化最常发生，其发生率从 37% 到 48% 不等。然而发生骨髓纤维化白细胞和血小板计数可能在正常范围内，其机理尚不明确，可能是由于免疫介导原因破坏红细胞前体所致。由于本病例没有做骨髓病理学检查，单凭骨髓细胞学穿刺无法确诊骨髓纤维化，所以不确定该患犬是否发生骨髓纤维化。骨髓发生纤维化后通常预后不良。
使用免疫抑制药物对非再生 IMHA 进行治疗，之前的报道中 61% 的犬对单独使用泼尼松有反应，而 82% 的犬对泼尼松和硫唑嘌呤联用有反应。有报道表明，患犬对单独使用泼尼松没有反应，当加上环磷酰胺或硫唑嘌呤后有效。提示当糖皮质激素单独使用对该疾病效果不显著时，需要配合使用其他药物。犬对免疫抑制药物的反应时间从 1 周到 10 周不等，这说明非再生性 IMHA 的患病动物可能需要几周时间对免疫抑制药物起反应，因此应该留有足够的观察时间。
本病例在就诊前 5 周单独使用泼尼松没有明显效果，之后联合使用泼尼松和硫唑嘌呤将近 8 周后才有明显效果。在临床中遇到此类病例如果客观条件允许应给予足够的药物反应时间。除了上述免疫抑制药物，有许多报道采用人源免疫球蛋白治疗犬非再生性 IMHA，在这些病例中，患犬使用泼尼松或是泼尼松和硫唑嘌呤联连续几周没有明显效果，静脉注射人用免疫球蛋白后促进红细胞前体细胞成熟进入血液，外周血压积有明显的提高。
对于非再生性 IMHA 的输血治疗，由于输血会增加机体出现免疫反应的风险，故不应过于频繁输血。
本病例在 113 天的治疗期间中共输 8 次血，输血次数较频繁也可能是它对药物反应时间过长的原因，临床治疗此类病例时应避免频繁不必要的输血。本病例由于长期服用免疫抑制药物导致在治疗期间肺炎的发生，并由于长期服用类固醇类药物导致类固醇肝病的发生，这都是免疫抑制药物的副作用，在临床治疗中应注意患犬免疫缺失可能造成的种种并发症，同时对肝脏的损伤进行对症治疗。
总结
非再生性 IMHA 是一种诊断和治疗较为复杂的疾病，需要通过骨髓穿刺进行确诊。骨髓穿刺不仅可以确定诊断，还可以评估疾病的严重程度，为制定治疗方案提供参考。在治疗方面，免疫抑制药物是主要的治疗手段，但需要根据患者的具体情况选择合适的药物和剂量，并密切监测治疗效果。输血治疗在非再生性 IMHA 中应谨慎使用，避免过度输血增加机体免疫反应风险。
心得经验总结
1. 对于疑似非再生性 IMHA 的猫咪，建议进行骨髓穿刺检查，以明确诊断。
2. 在治疗非再生性 IMHA 时，应根据猫咪的具体情况选择合适的免疫抑制药物，并密切监测治疗效果。
3. 输血治疗在非再生性 IMHA 中应谨慎使用，避免过度输血增加机体免疫反应风险。
4. 在治疗非再生性 IMHA 的过程中，需要密切关注猫咪的免疫状况，预防感染等并发症。
5. 由于非再生性 IMHA 的治疗是一个漫长的过程，需要耐心和细致的护理，才能帮助猫咪恢复健康。
免疫介导性贫血 (Immune-mediated hemolytic anemia，IMHA) 是犬猫常见的贫血类型，其特征是免疫系统错误地攻击红细胞，导致红细胞破坏和贫血。典型的血液学表现包括网织红细胞增多、出现球形红细胞、红细胞大小不等，反应性白细胞增多，包括嗜中性粒细胞增多和核左移。
然而，在临床 IMHA 病例中，部分犬猫 (33%～58%) 在诊断时没有出现网织红细胞增多。当犬猫发生贫血后持续 5 天仍没有网织红细胞生成，这时需要怀疑是否由于免疫反应直接作用于红细胞前体，因为在红细胞生长的各个阶段均可能发生针对红细胞前体的免疫反应。对于非再生性 IMHA，常规的血液学检查很难将其与纯细胞生成障碍或其他骨髓造血性疾病进行区分，需要通过骨髓穿刺对细胞学或组织学分析进行确诊。
由于此类病例诊断较为困难，在国内罕有报道，本文对 1 例非再生性 IMHA 病例的诊断和治疗过程进行报道和分析，为临床类似病例的诊断和治疗提供参考。
1. 病例信息
金毛犬，10 岁，雌性，2017 年 3 月 27 日来中国农业大学动物医院就诊。主诉：近 3 天患犬精神不振，食欲下降。患犬平时以犬粮为主，每年免疫驱虫完全。昨日在外院检查并输血 500 mL。
2. 临床检查
患犬精神沉郁，可视黏膜苍白。对患犬进行血常规检查、生化检查、尿液检查、钩端螺旋体和巴贝斯虫 PCR 检查。
血常规检查结果 患犬于 3 月 26 日在外院就诊，检查后进行输血治疗，表 1 为就诊第 1 天和第 2 天血常规结果，第 2 天血常规镜检结果：血液寄生虫阴性，自体凝集阴性，血小板：10～12 个/ 油镜视野。
表 1 患犬就诊第 1 天和第 2 天血常规检查结果
| 项目 | 第 1 天 | 第 2 天 |
|---|---|---|
| 红细胞压积 (HCT) | 15% | 18% |
| 红细胞计数 (RBC) | 2.3 × 10^12/L | 2.8 × 10^12/L |
| 血红蛋白 (Hb) | 5.2 g/dL | 6.4 g/dL |
| 白细胞计数 (WBC) | 15.2 × 10^9/L | 14.5 × 10^9/L |
| 中性粒细胞 | 12.5 × 10^9/L | 11.8 × 10^9/L |
| 淋巴细胞 | 2.2 × 10^9/L | 2.1 × 10^9/L |
| 网织红细胞 | 0.0% | 0.0% |
生化检查结果： 患犬就诊第 2 天生化结果如表 2 所示，表中列出了异常的生化结果，结果显示丙氨酸氨基转移酶 (ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和碱性磷酸酶 (ALP) 有轻度升高。
表 2 患犬就诊第 2 天生化检查结果
| 项目 | 结果 | 参考值 |
|---|---|---|
| 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) | 120 U/L | 30-100 U/L |
| 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) | 85 U/L | 30-100 U/L |
| 碱性磷酸酶 (ALP) | 150 U/L | 50-150 U/L |
对患犬进行尿液检查，无明显异常。钩端螺旋体和巴贝斯虫 PCR 检查结果均阴性 (--)。
对患犬进行 X 线 (胸腹部) 和 B 超 (胃肠道，泌尿道，生殖道) 检查。X 线检查未见明显异常。B 超显示有轻度胆囊壁呈双边征，脾脏轻度增大，回声不均。
于就诊第 38 天进行骨髓穿刺，骨髓穿刺细胞学结果如下：骨髓抽吸样本含有较多血液。镜下可见少量针状骨。针状骨细胞量较大 (细胞数量与脂肪颗粒数量成比例)，可见铁质。粒红比为 1∶5～6。巨核细胞数量正常。红细胞的成熟过程及形态完整有序。粒细胞分布完全且有序。仅可见少量小淋巴细胞。偶见巨噬细胞。另发现少量红细胞吞噬相。未见明显感染原。镜下所见提示反应性骨髓。可见红细胞生成，由于存在红细胞吞噬相 (包括红细胞前体吞噬相)，故需考虑免疫介导性溶血性贫血。
3. 治疗及转归
从图 1 数据可看出，患犬对泼尼松的治疗反应不明显，HCT 一直在正常范围以下，并有下降趋势，一直靠输血维持红细胞压积在 20% 左右。
在就诊的第 38 天与主人沟通后进行了骨髓穿刺，确诊为非再生性 IMHA，治疗方案改为以 3 mg/kg·d 的剂量口服泼尼松，2 mg/kg·bw 的剂量口服硫唑嘌呤。患犬在联合使用硫唑嘌呤和泼尼松期间一直监测血常规并因为 HCT 没有显著上升进行了 3 次输血，而在治疗的第 77 天出现肺炎，经抗生素治疗好转。患犬在就诊第 66 天至就诊第 162 天血常规趋势如图 2 所示，可以看出患犬在就诊第 99 天时 HCT 有所上升并维持 30% 左右。由于压积维持稳定状态，期间逐渐对泼尼松进行减量，于就诊后 134 d 停止服用两种药物，从趋势图可以看出在停药后压积也维持在 30% 左右较稳定状态，患犬的精神状态也较之前有好转。患犬于就诊第 99 天和第 126 天进行生化复查结果如表 3 所示，可以看出在就诊第 99 天因为长期服用泼尼松和硫唑嘌呤而导致的肝酶升高，停药后指标有所恢复。
表 3 患犬就诊第 99 天和第 162 天生化检查结果
| 项目 | 第 99 天 | 第 162 天 |
|---|---|---|
| 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) | 180 U/L | 100 U/L |
| 天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) | 120 U/L | 80 U/L |
| 碱性磷酸酶 (ALP) | 200 U/L | 120 U/L |
4. 讨论
免疫介导性贫血在临床中常见的是再生性的溶血性贫血，非再生性 IMHA 在临床中报道率较低，但有报道指出 33% 的 IMHA 病例是非再生的，限于国内骨髓穿刺开展较少，所以对此类病例确诊率相对较低。Tracy Stokol (2000) 等人对 43 例纯红细胞生成障碍和非再生性 IMHA 病例进行统计，结果显示，非再生性 IMHA 平均发病年龄为 6.5 岁，母犬好发，一些品种犬，如古牧、贵宾、可卡、史宾格和柯利犬好发。
对非再生性 IMHA 确诊的方法是进行骨髓穿刺，进行骨髓细胞学和病理学诊断。骨髓细胞学的特征表现通常为铁质和巨核细胞系正常，红系和粒系的发育阶段正常，可能由于外周的贫血持续刺激骨髓造血而导致红系增生 (M∶E 小于 1∶1)，特征性的诊断标志是骨髓中出现巨噬细胞吞噬红细胞现象，即嗜红细胞象。红细胞的各个发育阶段都可能被巨噬细胞吞噬，Cynthia de A. Lucidi (2017) 等人对 25 只有红细胞前体缺失现象的贫血犬进行细胞学和病理学分析，通过骨髓细胞学将其分成早期，中期和晚期非再生性 IMHA，每个时期都有红细胞前体向成熟红细胞生成阶段被吞噬的现象。在诊断非再生性 IMHA 时，需要注意与纯红细胞生成障碍做区分。
在骨髓细胞学中，非再生性 IMHA 有红细胞的各个时期的前体存在，但在某个阶段被巨噬细胞吞噬。而纯红细胞生成障碍则是在骨髓涂片中缺失各个阶段的红细胞前体。但是在早期的非再生性 IMHA，巨噬细胞吞噬早幼红细胞，其模式很像严重的纯红细胞生成障碍。
发生非再生性 IMHA 骨髓穿刺病理学诊断结果表明，该疾病会伴发骨髓组织异常，例如骨髓炎，骨髓纤维化，血管炎症等，其中骨髓纤维化最常发生，其发生率从 37% 到 48% 不等。然而发生骨髓纤维化白细胞和血小板计数可能在正常范围内，其机理尚不明确，可能是由于免疫介导原因破坏红细胞前体所致。由于本病例没有做骨髓病理学检查，单凭骨髓细胞学穿刺无法确诊骨髓纤维化，所以不确定该患犬是否发生骨髓纤维化。骨髓发生纤维化后通常预后不良。
使用免疫抑制药物对非再生 IMHA 进行治疗，之前的报道中 61% 的犬对单独使用泼尼松有反应，而 82% 的犬对泼尼松和硫唑嘌呤联用有反应。有报道表明，患犬对单独使用泼尼松没有反应，当加上环磷酰胺或硫唑嘌呤后有效。提示当糖皮质激素单独使用对该疾病效果不显著时，需要配合使用其他药物。犬对免疫抑制药物的反应时间从 1 周到 10 周不等，这说明非再生性 IMHA 的患病动物可能需要几周时间对免疫抑制药物起反应，因此应该留有足够的观察时间。
本病例在就诊前 5 周单独使用泼尼松没有明显效果，之后联合使用泼尼松和硫唑嘌呤将近 8 周后才有明显效果。在临床中遇到此类病例如果客观条件允许应给予足够的药物反应时间。除了上述免疫抑制药物，有许多报道采用人源免疫球蛋白治疗犬非再生性 IMHA，在这些病例中，患犬使用泼尼松或是泼尼松和硫唑嘌呤联连续几周没有明显效果，静脉注射人用免疫球蛋白后促进红细胞前体细胞成熟进入血液，外周血压积有明显的提高。
对于非再生性 IMHA 的输血治疗，由于输血会增加机体出现免疫反应的风险，故不应过于频繁输血。
本病例在 113 天的治疗期间中共输 8 次血，输血次数较频繁也可能是它对药物反应时间过长的原因，临床治疗此类病例时应避免频繁不必要的输血。本病例由于长期服用免疫抑制药物导致在治疗期间肺炎的发生，并由于长期服用类固醇类药物导致类固醇肝病的发生，这都是免疫抑制药物的副作用，在临床治疗中应注意患犬免疫缺失可能造成的种种并发症，同时对肝脏的损伤进行对症治疗。
总结
非再生性 IMHA 是一种诊断和治疗较为复杂的疾病，需要通过骨髓穿刺进行确诊。骨髓穿刺不仅可以确定诊断，还可以评估疾病的严重程度，为制定治疗方案提供参考。在治疗方面，免疫抑制药物是主要的治疗手段，但需要根据患者的具体情况选择合适的药物和剂量，并密切监测治疗效果。输血治疗在非再生性 IMHA 中应谨慎使用，避免过度输血增加机体免疫反应风险。
心得经验总结
1. 对于疑似非再生性 IMHA 的猫咪，建议进行骨髓穿刺检查，以明确诊断。
2. 在治疗非再生性 IMHA 时，应根据猫咪的具体情况选择合适的免疫抑制药物，并密切监测治疗效果。
3. 输血治疗在非再生性 IMHA 中应谨慎使用，避免过度输血增加机体免疫反应风险。
4. 在治疗非再生性 IMHA 的过程中，需要密切关注猫咪的免疫状况，预防感染等并发症。
5. 由于非再生性 IMHA 的治疗是一个漫长的过程，需要耐心和细致的护理，才能帮助猫咪恢复健康。
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